Meta-analisi: introduzione
Una meta-analisi integra i risultati quantitativi di studi separati ma simili e fornisce una stima numerica dell'effetto complessivo di interesse (Petrie et al., 2003).
Per calcolare l'effetto riassuntivo o aggregato, ai diversi studi vengono attribuiti pesi diversi. La ponderazione è legata all'inverso dell'errore standard (e quindi, indirettamente, alla dimensione del campione) riportato negli studi. Agli studi con errore standard più piccolo e dimensione del campione più grande viene dato più peso nel calcolo della dimensione dell'effetto aggregato.
L'effetto di interesse può essere:
- una media di una variabile continua
- una correlazione tra due variabili
- un odds ratio, adatto all'analisi di studi retrospettivi
- un rischio relativo (rapporto di rischio) o una differenza di rischio, adatti all'analisi di studi prospettici
- una proporzione
- l'area sotto la curva ROC
L'accordo o il disaccordo tra gli studi viene esaminato con diverse misure di eterogeneità.
Modello a effetti fissi e a effetti casuali
Nel modello a effetti fissi si assume che gli studi condividano un unico effetto vero e l'effetto riassuntivo è una stima di questa dimensione comune dell'effetto.
Nel modello a effetti casuali si assume che gli effetti veri varino da studio a studio e l'effetto riassuntivo è la media ponderata degli effetti riportati nei diversi studi (Borenstein et al., 2009).
Il modello a effetti casuali tende a fornire una stima più conservativa (cioè con un intervallo di confidenza più ampio), ma i risultati dei due modelli di solito concordano quando non c'è eterogeneità. In presenza di eterogeneità (vedi sotto) il modello da preferire è quello a effetti casuali.
Eterogeneità
Q di Cochran
Q è la somma dei quadrati ponderata su una scala standardizzata. Viene riportata con un valore P: valori P bassi indicano la presenza di eterogeneità. Questo test ha però notoriamente una bassa potenza nel rilevare l'eterogeneità e si suggerisce di usare un valore di 0,10 come soglia di significatività (Higgins et al., 2003). Al contrario, Q ha una potenza eccessiva come test di eterogeneità se il numero di studi è grande.
Statistica I2
I2 è la percentuale della variazione totale osservata tra gli studi dovuta a una reale eterogeneità anziché al caso. Si calcola come I2 = 100% × (Q - gl)/Q, dove Q è la statistica di eterogeneità di Cochran e gl sono i gradi di libertà. I valori negativi di I2 vengono posti uguali a zero, in modo che I2 sia compreso tra 0% e 100%. Un valore dello 0% indica assenza di eterogeneità osservata e valori più grandi indicano un'eterogeneità crescente (Higgins et al., 2003).
Secondo Higgins & Green (2011), I2 può essere interpretato come segue:
| da 0% a 40% | potrebbe non essere importante |
| da 30% a 60% | può rappresentare un'eterogeneità moderata |
| da 50% a 90% | può rappresentare un'eterogeneità sostanziale |
| da 75% a 100% | eterogeneità considerevole |
Bias di pubblicazione
Tutti i report di meta-analisi di MedCalc includono due test per rilevare un possibile bias di pubblicazione: il test di Egger (Egger et al., 1997) e il test dei ranghi di Begg (Begg e Mazumdar, 1994).
Il test di Egger verifica che l'intercetta Y = 0 in una regressione lineare della stima normalizzata dell'effetto (la stima divisa per il suo errore standard) in funzione della precisione (il reciproco dell'errore standard della stima).
Il test di Begg valuta se esiste una correlazione significativa tra i ranghi delle dimensioni dell'effetto standardizzate e i ranghi delle loro varianze.
Per entrambi i test, un valore P (bilaterale) basso indica la presenza di un bias di pubblicazione.
Nota che con un numero ridotto di studi la potenza di entrambi i metodi nel rilevare il bias è bassa.
Diagramma a foresta
I risultati dei diversi studi, con IC al 95%, e l'effetto complessivo (secondo il modello a effetti fissi e a effetti casuali) con IC al 95% sono illustrati in un grafico chiamato "diagramma a foresta" (forest plot), ad esempio:
In questo esempio gli indicatori che rappresentano la dimensione dell'effetto hanno tutti la stessa dimensione. Facoltativamente, la dimensione degli indicatori può variare in base ai pesi attribuiti ai diversi studi. Inoltre, gli effetti aggregati possono essere rappresentati con un rombo. La posizione del rombo rappresenta la dimensione stimata dell'effetto e la sua larghezza riflette la precisione della stima, ad esempio:
Grafico a imbuto
Il grafico a imbuto (funnel plot; Egger et al., 1997) è uno strumento grafico per individuare i bias nella meta-analisi.
In un grafico a imbuto l'effetto del trattamento è tracciato sull'asse orizzontale e MedCalc traccia l'errore standard sull'asse verticale (Sterne & Egger, 2001).
La linea verticale rappresenta la stima riassuntiva ricavata con la meta-analisi a effetti fissi.
Due linee diagonali rappresentano i limiti di confidenza (pseudo) al 95% (effetto ± 1,96 ES) attorno all'effetto riassuntivo per ogni errore standard sull'asse verticale. Mostrano la distribuzione attesa degli studi in assenza di eterogeneità o di bias di selezione. In assenza di eterogeneità, il 95% degli studi dovrebbe trovarsi all'interno dell'imbuto definito da queste linee diagonali.
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| Esempio di grafico a imbuto simmetrico | Esempio di grafico a imbuto asimmetrico |
Il bias di pubblicazione produce un'asimmetria del grafico a imbuto. In presenza di bias di pubblicazione, gli studi più piccoli mostrano gli effetti più grandi. Vedi Sterne et al. (2011) per l'interpretazione dell'asimmetria del grafico a imbuto. Il grafico a imbuto non è sempre uno strumento affidabile, in particolare quando il numero di studi inclusi nell'analisi è piccolo.
La meta-analisi in MedCalc
- Misura continua
- Correlazione
- Proporzione
- Rischio relativo
- Differenza di rischio
- Odds ratio
- Area sotto la curva ROC
- Metodo generico dell'inverso della varianza (se nessuno dei precedenti è applicabile)
Letteratura
- Begg CB, Mazumdar M (1994) Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics 50:1088–1101.
- Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR (2009) Introduction to meta-analysis. Chichester, UK: Wiley.
- Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C (1997) Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 315: 629–634.
- Higgins JPT, Green S (eds) (2011) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0. Identifying and measuring heterogeneity
- Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG (2003) Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 327:557-560.
- Petrie A, Bulman JS, Osborn JF (2003) Further statistics in dentistry. Part 8: systematic reviews and meta-analyses. British Dental Journal 194:73-78.
- Sterne JA, Egger E (2001) Funnel plots for detecting bias in meta-analysis: guidelines on choice of axis. Journal of Clinical Epidemiology 54:1046–1055.
- Sterne JA, Sutton AJ, Ioannidis JP et al. (2011) Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011;343:d4002.